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蛋白质功能预测在理解生物机制和复杂疾病治疗中具有重要意义。然而，传统预测方法通常缺乏对蛋白质结构和功能之间关系的解释力，限制了其应用范围。近年来，随着人工智能（AI）技术的迅速发展，深度学习和生成模型在蛋白质结构预测、功能解析及分子对接中的应用取得了革命性突破，为药物开发和生物技术创新提供了强大工具。
中南大学李敏教授团队提出了一种创新性的蛋白质功能预测模型——DPFunc。该模型基于深度学习，通过整合域引导的结构信息，显著提升了预测精度。DPFunc的设计包含三个模块：残基级特征学习模块通过预训练的蛋白质语言模型（如ESM-1b）提取初始残基特征，并利用图神经网络（GCN）更新蛋白质接触图中的特征；蛋白质水平特征学习模块基于注意力机制，识别蛋白质结构中关键残基及其功能区域；功能预测模块将多层特征融合并映射到基因本体论（GO）结构中，确保预测结果与蛋白质功能注释的生物学一致性。在对比实验中，DPFunc在结构复杂的蛋白质和信息稀缺的GO功能项预测上均表现优于现有的基于序列和结构的方法。这一成果以「DPFunc: accurately predicting protein function via deep learning with domain-guided structure information」为题，刊登在《Nature Communications》，为大规模蛋白质功能注释提供了新工具[1]。
北京大学崔庆华团队开发了蛋白质重要性计算器（Protein Importance Calculator，PIC）模型，通过微调预训练的蛋白质语言模型，实现了跨人类、细胞系和小鼠三个层面的蛋白质必要性分析。该模型的创新之处在于结合了细胞系、人类和小鼠数据，首次构建了跨物种蛋白质功能预测的统一框架。PIC模型使用ESM-2提取蛋白质序列特征，并通过集成学习策略优化功能评分算法，从而显著提高了对稀有功能的识别能力。实验结果表明，PIC在预测高信息含量（高IC值）的功能项时，性能显著优于传统模型。此外，在乳腺癌标志物研究中，PIC成功识别出潜在的预后生物标志物，展现了其在生物医学领域的广泛应用潜力[2]。
西湖大学的研究人员推出了SaprotHub平台，旨在降低AI技术的使用门槛，使生物学家无需机器学习专业知识即可轻松训练和调用AI模型。SaprotHub包括三个核心部分：Saprot模型、ColabSaprot交互界面和HuggingFace模型仓库。ColabSaprot通过交互式界面封装了复杂的训练步骤，提供一键配置环境、自动处理数据和模型训练监控等功能，支持蛋白质属性预测、突变效应预测、序列设计等多种任务。HuggingFace模型仓库则存储了多种预训练模型，方便用户共享和使用。实验表明，即使是没有机器学习背景的用户，也能通过ColabSaprot训练出高性能的模型，并在实际研究中获得显著效果。这一创新不仅提升了AI技术在蛋白质研究中的可及性，还推动了蛋白质科学进入AI赋能的新时代[3]。
腾讯AI Lab开发的Interformer模型在蛋白质与配体相互作用的预测中取得了重大突破，为基于结构的药物设计提供了新的工具。该模型引入了交互感知混合密度网络（MDN），能够准确捕捉蛋白质与配体之间的非共价相互作用，如氢键和疏水作用。同时，Interformer基于Graph-Transformer架构，将配体和蛋白质的分子信息建模为图结构，并通过动态更新节点特征来提高预测精度。在Posebusters基准测试中，Interformer实现了84.09%的准确率，并在PDBbind测试集上达到63.9%的表现，显著优于传统模型。此外，Interformer在真实药物开发场景中成功筛选出两个高效分子，进一步验证了其在药物设计中的实用性和潜力[4]。
中国科学技术大学刘海燕教授和陈泉教授团队开发了一种名为SCUBA-diffusion（SCUBA-D）的蛋白质主链去噪扩散概率模型，该模型摆脱了对预训练结构预测网络的依赖，能够直接从头生成蛋白质结构。SCUBA-D通过引入对抗损失目标优化生成的蛋白质主链骨架，并通过大量实验验证了生成结构的物理可行性。研究表明，该模型能够生成全新折叠类型的蛋白质，扩展了蛋白质设计的可能性，为开发新功能酶和生物催化剂提供了有力支持[5]。
AlphaFold是由英国DeepMind团队开发的一项革命性技术，通过结合深度学习和先进算法，成功解决了蛋白质折叠预测这一生物学领域的核心难题。它能够通过蛋白质的氨基酸序列准确预测其三维结构，这一能力以前需要耗费数月甚至数年的实验来完成。AlphaFold在2020年全球蛋白质结构预测竞赛CASP中表现卓越，引发了全球关注。其成果不仅公开了数百万种蛋白质的预测结构，还显著加速了科学研究进程，特别是在新药研发、疾病机制探索、合成生物学和酶工程等领域，极大地降低了成本与时间投入，推动了生物技术的跨越式发展[6]。
由美国华盛顿大学开发的RoseTTAFold是另一项基于深度学习的创新工具。与AlphaFold不同，它不仅能够预测蛋白质结构，还能够设计和优化蛋白质的功能。RoseTTAFold采用了多模态生成模型，可以同时利用蛋白质的序列和结构信息，显著提高了蛋白质设计的效率和精准度。在新型酶开发中，它展现了巨大的潜力，例如设计出用于分解塑料的高效催化剂和改良的生物燃料生产酶。这种能力为解决环境问题和开发可持续性技术提供了重要支撑，同时也为蛋白质科学研究开辟了新路径[7]。
中国科学技术大学与哈佛大学合作开发了PocketGen，这是一种结合双层图Transformer与蛋白质语言模型的生成工具。其主要贡献包括：提高了蛋白质口袋设计的效率，相较于传统方法快10倍；通过多层次信息融合，实现了序列与结构设计的一体化，大幅提升了设计的成功率和结构合理性。实验表明，PocketGen在亲和力预测和多样性生成上均表现优异，成为当前性能最强的蛋白质口袋设计工具之一[8]。
AI模型在蛋白质研究中展现出显著的优势与潜力。首先，AI模型能够显著提高预测精度，特别是在识别蛋白质动态变化和关键功能区域方面表现卓越。其次，AI技术大幅提升了计算效率，例如PocketGen模型在蛋白质口袋设计中，相比传统方法效率提升了超过10倍。此外，AI技术支持跨模态、多层次的蛋白质研究，能够揭示复杂生物现象的机制，为结构功能解析提供了更强大的工具。这些进展不仅推动了蛋白质设计的效率和成功率，还为药物开发、生物传感器和酶催化等领域带来了新的机遇。
[1] Wang H, Zhang Y, Liu Q, et al. DPFunc: accurately predicting protein function via deep learning with domain-guided structure information[J]. Nature Communications, 2025, 16(2): 234.
[2] Zhao X, Li P, Wei D, et al. Comprehensive prediction and analysis of human protein essentiality based on a pretrained large language model[J]. Nature Computational Science, 2024, 4(11): 567-578.
[3] Su J, Li Z, Han C, et al. Saprothub: Making protein modeling accessible to all biologists[J]. bioRxiv, 2024: 2024.05. 24.595648.
[4] Chen J, Wu Z, Liang R, et al. Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction[J]. Nature Communications, 2024, 16(11): 245.
[5] Liu H, Wang Y, Zhang Z, et al. De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models[J]. Nature Methods, 2024, 21(10): 985-997.
[6] Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold[J]. nature, 2021, 596(7873): 583-589.
[7] Lee C, Su B H, Tseng Y J. Comparative studies of AlphaFold, RoseTTAFold and Modeller: a case study involving the use of G-protein-coupled receptors[J]. Briefings in bioinformatics, 2022, 23(5): bbac308.
[8] Zhang Z, Shen WX, Liu Q, et al. Efficient generation of protein pockets with PocketGen[J]. Nature Machine Intelligence, 2024, 6(11): 89-101.
