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一直以来，生物医药产业受困于研发周期长、研究难度大以及成功率低等因素，使整个行业发展进展缓慢。近年，伴随AI技术的深入渗透，AI技术在小分子制药领域取得一定进展，但却很难在大分子制药阶段实现质的突破，而大分子制药却是推动整个行业提质增效的关键环节。
一、AI技术在大分子研究领域难以突破的瓶颈
AI技术很难在大分子研究领域实现应用原因主要有以下两点：第一，究其字面，大分子相较小分子而言，结构与功能关系对应复杂，较难获取有关研究数据；第二，基于前一点，与大分子相关的研究数据缺失，致使AI技术无法进行深入分析研究阶段。
二、产业界实现AI技术对蛋白质分子结构的预测
蛋白质作为生物大分子研究的主要代表，实现对蛋白质序列与结构的认识，便能将生物医药发展带入全新阶段。
2021年7月，谷歌发布的蛋白质结构从头计算程序AlphaFold2达到可以预测近98%的人类蛋白质且有58%的可信水平。事隔一年，DeepMind公司在新闻发布会宣布：成功完成了现有蛋白质数据库中全部2.14亿种蛋白质的结构预测，高度准确率达35%。随后于2022年10月，Meta公司（原名Facebook）拓宽了“蛋白质世界”的边界，利用自行开发的大型语言模型算法ESMFold预测了6.17亿种来自宏基因组信息的微生物蛋白质结构。ESMFold算法的准确度虽略逊于AlphaFold，但它的优势在于能以60倍于AlphaFold的速度去预测短序列蛋白质结构，这就使得它在预测结构相对简单的微生物蛋白质上具有很大优势。
三、科学界实现AI技术创制蛋白质研究重大突破 产业界也在该领域发力
如果说蛋白质预测已经实现了对生命科学探索的巨大跨越，那么利用前沿技术创造蛋白质将是一种颠覆。在创制蛋白质研究领域，美国华盛顿大学医学院的David Baker绝对是无法忽视的存在。其实几乎与谷歌宣布Alphafold2产品同一时间，David团队也开发出一款名为“RoseTTAFold”的软件工具用以预测蛋白质结构；随后，2022年下半年先后发文对预测工具方法进行改进研究；2023年4月的最新研究实现了对蛋白质创造的突破（见下表），以上成果均刊登在《科学》杂志。
表 华盛顿大学David Baker团队蛋白质研究相关成果
发表时间 | 文章标题 | 成果简介 |
2021年8月 | Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network | 开发了“RoseTTAFold”软件工具，工具利用深度学习技术，根据有限信息，准确、快速进行蛋白质结构的预测 |
2022年9月 | Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN | 聚焦基于深度学习的蛋白质序列设计方法ProteinMPNN的研究，ProteinMPNN在解决序列设计问题的时间比Rosetta等基于物理的方法所需时间少，同时该方法可进行大规模侧链包装计算，在天然骨架上实现更高的蛋白质序列恢复 |
2022年10月 | Hallucinating symmetric protein assemblies | 研究结果突出了使用深度学习产生新蛋白质结构的丰富多样性，并为设计用于纳米机器和生物材料日益复杂的组件铺平道路 |
2023年4月 | Top-down design of protein architectures with reinforcement learning | 团队在最新研究中采用了“自上而下”的强化学习方案，使用蒙特卡洛树搜索算法生成蛋白质复合物。设计思路直接根据预想的结构特性来优化蛋白质片段，进而构建单体亚基，颠覆了传统方案的全新突破不仅可能带来更有效的疫苗及药物，还有望引领蛋白质设计的全新时代 |
值得一提的是，David Baker团队的研究并未仅停留在实验研究阶段，产业化方面，David本人以科学联合创始人身份加入英国AI创新药企CHARM Therapeutics，去年该公司获得了5千万美元融资，用以蛋白质创制研究。此外，近年已有欧美AI生物医药初创企业（如美国的Generate Biomedicines、立陶宛的Biomatter designs）正在“从头构建类似天然蛋白质的物理特性全新蛋白质”研究领域发力。
参考资料：
1. Isaac D. Lutz, Shunzhi Wang, David Baker, et al. Top-down design of protein architectures with reinforcement learning[J]. Science, 2023, 380: 266-273.
2. 知乎网. 今日《科学》: 彻底颠覆蛋白质设计！AI又带来一项重大飞跃[EB/OL]. (2023-04-21). [2023-04-26]. https://zhuanlan.zhihu.com.
3. 36Kr. AI对于生物学, 早就不只是AIphaFold了[EB/OL]. (2023-04-21). [2023-04-26]. https://36kr.com.
