GLP-1减肥药物的开发

一、简介

肥胖既是一个独立的疾病，又是心脑血管疾病、癌症、糖尿病等慢性病的重要诱因，被WHO列为威胁人类健康的十大疾病之一。在肥胖人群中，患不同疾病的危险程度也略有不同，相对而言，肥胖患者患糖尿病、胆囊疾病以及血脂异常的危险程度更高。

目前，全球减肥药市场火热，GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得了显著的发展。

GLP-1，全称胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1），是一种肽类激素，对血糖调节和胰岛素分泌具有重要作用。GLP-1由30个氨基酸组成，在肠道的L细胞中合成，并释放到循环中发挥其生理功能，GLP-1主要通过与GLP-1受体（GLP-1R）结合来发挥其生理和药理效应。GLP-1R主要分布在胰岛细胞、中枢神经系统、心血管系统、胃肠道等组织和器官中。GLP-1通过抑制胰高血糖素的分泌，起到降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。目前，GLP-1已成为减肥市场上最热门的靶点。GLP-1RA可以延缓胃排空，通过中枢性抑制食欲，减少进食量从而达到减重目的。

二、GLP-1作用机制

GLP-1的主要作用机制，包括：（1）血糖调节。GLP-1能够增强胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放，从而降低血糖水平；还能够减少肝脏葡萄糖的产生和释放，促进胰岛素依赖性葡萄糖利用。（2）胰岛素分泌。GLP-1在胰岛细胞内作用于高亲和力的GLP-1R，使胰岛素的合成和分泌增加，特别是在餐后时期，有助于维持血糖平衡。（3）饱食中枢调节。GLP-1能够通过中枢神经系统的作用，减少食欲并增加饱腹感，并通过与中枢神经系统中的GLP-1R相互作用，调控进食行为。（4）胃排空和胃酸分泌。GLP-1能够抑制胃排空的速度，延缓肠道对食物的吸收；还能够抑制胃酸分泌，减少胃酸的产生和胃酸导致的胃溃疡风险。

图1 GLP-1生理作用

三、GLP-1药物开发

GLP-1类药物（如GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）在治疗2型糖尿病和肥胖症方面显示出良好的疗效。DPP-4抑制剂主要通过抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，从而促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。

我国共有8款GLP-1RA获批上市，主要用于治疗2型糖尿病。根据分子结构特点，GLP-1RA可分为两类，一类是基于人GLP-1结构的GLP-1RA，包括利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽和司美格鲁肽。另一类是基于exendin-4结构的GLP-1RA，包括艾塞那肽、艾塞那肽微球、利司那肽和聚乙二醇洛塞那肽。

自天然GLP-1发现后，GLP-1RA药物经历了从短效GLP-1药物到长效GLP-1药物的转变过程。短效药物主要通过延缓胃排空来降低餐后血糖水平，而长效药物对空腹血糖水平有更强的调节作用，主要通过其促胰岛素和抑制胰高血糖素分泌的作用介导。常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰途径主要包括通过对酶切位点进行定点修饰，以减少DPP-4的快速降解；通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。制剂途径和给药装置并不改变药物本身，而是通过改变药代动力学和药效学性质，如通过微球结构以延长药物作用时间。

表1 GLP-1药物开发策略

四、相关产品

2015年，FDA批准利拉鲁肽（liraglutide，商品名Saxenda）作为首个用于肥胖和超重成人慢性体重管理的GLP-1激动剂。2020年12月，FDA批准了利拉鲁肽用于治疗青少年（12-17岁）肥胖。起始剂量为每天0.6毫克，在至少一周后可将剂量增加至1.8毫克。利拉鲁肽是长效药物，通过每日皮下注射的方式递送，其半衰期为12.6至14.3小时。

被称为“减肥神药”的司美格鲁肽（semaglutide）是一种长效可注射的GLP-1激动剂。它最初于2017年获得批准，可帮助控制2型糖尿病患者的血糖。2019年，新一代口服司美格鲁肽（商品名Rybelsus）口服剂型正式推出，为患者免去冷链运输保存困难及注射使用的不适，提高了患者依从性。2023年1月，司美格鲁肽被批准用于12岁及以上青少年的慢性体重管理，成为青少年体重管理的新模式。在STEP TEEN实验中，肥胖青少年组与安慰剂相比，每周一次的司美格鲁肽可显著降低体重指数（BMI）。此外，近四分之三的人在接受司美格鲁肽治疗后体重减轻了5%。2023年10月，JAMA发表研究指出司美格鲁肽并未引起胃肠道不良事件与罕见不良事件的发生率显著增加。

Tirzepatide于2022年5月13日获得FDA批准，用于治疗成人2型糖尿病，使其成为第一个也是唯一一个GIP/GLP-1双靶点受体激动剂，其中葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）具有抑制胃酸/胃蛋白酶分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空等功能，可补充GLP-1受体激动剂作用。虽然Tirzepatide目前尚未作为减肥药上市，但从目前的情况来看，这似乎也只是时间的问题。临床结果显示，替西帕肽三种剂量的受试者比注射司美格鲁肽1 mg的受试者提早约4周达到降血糖的目标，治疗28周时，与注射司美格鲁肽和安慰剂的受试者相比，替西帕肽受试者的体重和脂肪量显著降低，可能具有更优的治疗潜力。

参考文献

[1] Wadden, T.A., Chao, A.M., Machineni, S. et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med (2023).

[2] Use of GLP-1 agonists for weight loss increases risk of GI AEs[J]. Reactions Weekly,2023,1978(1).