抗生素在现代医学中起着至关重要的作用，尤其是在手术中用于减少感染风险。然而，随着全球抗生素耐药性的增加和新抗生素的匮乏，细菌感染正成为医疗领域的巨大挑战。麦克马斯特大学的生物化学家乔恩·斯托克斯指出^[1]，目前抗生素研发管道非常稀缺，主要依赖于现有药物类别的类似物。研究预测，到2050年，抗药性细菌引起的死亡人数将每年达到1000万。人工智能（AI）在抗生素设计中的应用主要有药物分子设计与合成、化合物筛选与评估和机制研究与药物优化。

1. 药物分子设计与合成

AI技术，特别是生成式AI（Generative AI），如斯坦福大学研究人员开发的SyntheMol模型，能够生成大量潜在的抗生素分子结构。这些模型通过学习和分析海量的化学数据和药物分子结构，能够“创造”出全新的、在自然界中可能不存在的分子。然而，与传统药物研发不同，生成式AI有时会出现“幻觉”（hallucinate），即生成无法在现实中合成的分子。因此，研究人员需要为这些模型设置“护栏”（guardrails），确保所生成的分子结构在实验室中能够被实际合成。

斯托克斯和他的团队利用人工智能（AI）开发了一个名为SyntheMol的生成性AI模型，旨在设计结构新颖且易于合成的抗生素^[2]。这种方法有望加速抗生素和其他药物的开发。SyntheMol使用性质预测模型来评估新化学物质的潜在生物活性，并使用约13.2万个分子构建块和13种化学反应来构建分子。经过筛选，研究人员在实验室中合成了58种潜在化合物，其中6种显示出对鲍曼不动杆菌和其他ESKAPE物种的抑制作用。

ESKAPE病原体，包括肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌属，是六种高度致病且耐药的细菌。特别是鲍曼不动杆菌（A. baumannii），因其对干燥和消毒剂的抵抗力而在全球健康中被列为优先处理对象。斯托克斯团队的目标是利用AI发现具有抗A. baumannii活性的创新小分子。

传统的性质预测AI模型通过筛选现有化学库来预测化学品的特性，以找到具有所需特性的可合成化合物。然而，新的生成性AI模型允许科学家生产具有所需特性的全新化学化合物。虽然这种方法具有挑战性，但SyntheMol通过结合大约132,000个分子构建块和13种已知的化学反应来克服这些困难，确保生成的化合物具有可合成性。

在实验室测试中，研究人员发现6种化合物对鲍曼不动杆菌的生长具有抑制作用，这些化合物也对其他ESKAPE物种显示出抗菌活性，表明它们是未来开发的良好抗生素候选物。虽然这些化合物在体外显示出抗菌活性，但其在临床中的效果尚不确定。斯托克斯表示，他们正在改进SyntheMol和其他生成性AI模型，以考虑溶解度、毒性和药物定位等特性，从而优化抗生素的临床应用。此外，他们还计划将这种方法应用于抗病毒、抗真菌和抗癌药物的发现。

2. 化合物筛选与评估

AI在抗生素研发中的另一个重要应用是快速筛选和评估大量的化合物。传统方法需要耗费大量时间和资源来逐一测试化合物的抗菌活性，而AI技术可以通过深度学习等算法，在极短的时间内从数百万甚至数十亿个化合物中筛选出具有潜在抗菌活性的候选药物。例如，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究团队就利用AI技术筛选了数百万个化合物，并成功地在小鼠实验中测试了283个有前景的化合物，最终发现了对多种耐药菌（如MRSA和万古霉素耐药肠球菌）有效的抗生素候选物^[3]。

在抗生素研发领域，面对日益严重的耐药性问题，寻找新型有效抗生素成为迫切需求。然而，传统的化合物筛选方法耗时长、成本高且效率有限。AI技术的引入，为这一难题提供了新的解决方案。

以Collins团队的研究为例，他们开发了一种新型抗生素abaucin。在这一过程中，AI扮演了关键角色。团队利用计算机模型，对数以千计的化合物进行了快速筛选。AI系统能够分析每个化合物的化学结构和潜在生物活性，预测其对抗特定病原体（如A. baumannii）的效果。AI通过分析化合物的分子结构和与细菌细胞膜的相互作用机制，筛选出能够破坏细菌保护外层（细胞膜）的候选药物。这种方法不仅提高了筛选效率，还显著降低了实验成本和时间。筛选出的候选化合物需要进一步评估和优化。AI在这一阶段同样发挥了重要作用。通过对候选化合物进行更深入的生物活性测试、毒性评估以及药代动力学预测，AI能够筛选出最具潜力的候选药物。

例如，在研究中，AI系统发现abaucin不仅对普通A. baumannii菌株有效，还能对抗多种耐药菌株。这一发现得益于AI对海量数据的处理能力和对复杂关系的分析能力。然而，AI在生成新化合物时有时会出现“幻觉”现象，即生成在现实中无法合成的化合物。为了克服这一问题，研究人员为AI系统设置了“防护栏”，确保生成的分子具有可合成性。这要求AI在生成新化合物时，不仅要考虑其生物活性，还要考虑其化学稳定性和合成路径的可行性。

综上所述，AI在抗生素设计中的化合物筛选与评估阶段展现出了显著的优势。通过快速筛选和优化候选化合物，AI显著提高了抗生素研发的效率和质量。未来，随着AI技术的不断进步和算法的不断优化，我们有理由相信AI将在抗生素研发领域发挥更加重要的作用，为人类健康事业做出更大贡献。

3. 机制研究与药物优化

AI还能帮助研究人员理解抗生素的作用机制，并进一步优化药物分子。传统上，药物作用机制的研究需要依赖复杂的实验和理论分析，而AI技术则可以通过分析大量实验数据和文献，快速识别出药物与细菌之间的相互作用模式。此外，AI还可以根据已知的药物活性数据和结构信息，通过计算模拟和机器学习算法，对药物分子进行优化，以提高其抗菌活性和降低副作用。

在机制研究方面，AI技术通过分析大量实验数据和文献，能够快速识别出抗生素与细菌之间的相互作用模式。例如，麻省理工学院的研究团队利用AI技术发现了新型抗生素Halicin的作用机制^[4]。Halicin是一种完全由AI发现的抗生素，其结构与传统抗生素不同，对多种耐药菌显示出强大的杀菌活性。AI通过分析Halicin与细菌细胞膜的相互作用，揭示了其破坏细菌细胞完整性的独特机制。这一发现不仅为Halicin的进一步优化提供了方向，也为其他新型抗生素的研发提供了参考。

在药物优化方面，AI技术能够基于已知的药物活性数据和结构信息，通过计算模拟和机器学习算法，对药物分子进行优化。优化的目标包括提高抗菌活性、降低毒性、改善药代动力学性质等。例如，研究人员可以利用AI技术对Halicin的分子结构进行微调，以进一步增强其抗菌效果并减少副作用。此外，AI还可以预测药物在不同生物体内的代谢途径和药效动力学特征，为药物的临床前研究和临床试验提供重要依据。

参考文献：

[1]The Scientist - Harnessing the Power of AI to Design Novel Antibiotics[EB/OL].[2024-06-27].https://www.the-scientist.com/harnessing-the-power-of-ai-to-design-novel-antibiotics-71974

[2]The Scientist - Explainable AI for Rational Antibiotic Discovery[EB/OL].[2024-04-26].https://www.the-scientist.com/explainable-ai-for-rational-antibiotic-discovery-71796

[3]AI Could Quickly Screen Thousands of Antibiotics to Tackle Superbugs[EB/OL].[2024-04-26].https://www.scientificamerican.com/article/ai-could-quickly-screen-thousands-of-antibiotics-to-tackle-superbugs/

[4]Artificial Intelligence Discovers Potent Antibiotic[EB/OL].[2020-02-22].https://www.the-scientist.com/artificial-intelligence-discovers-potent-antibiotic--67156